ASCO2017：黑色素瘤检查点抑制剂经验告诉我们关于其他乳癌的免疫治疗？

自从2002年在黑素瘤病变之前首次实验之前即可将酶选择性剂ipilimumab和tremelimumab便，肺肺癌免疫系统疗程层面的实验激增，增大了数百起新的实验，在治疗层面的其发展也近些年增大。Ipilimumab，nivolumab和pembrolizumab已经带入疗程转移性乳肺癌的主要疗程目的，但是非常关键性的针灸其发展是美国食品和口服管理制度局（FDA）批准三种不同的炎PD-1 / -PD-L1口服在非小细胞核肺肺癌，肾衰竭，头颈肺癌和膀胱肺癌，以及霍奇金乳腺癌。赢取用于不同类型的审查不会那时候，大量的联合实验正在顺利进行，以优化即可将酶选择性剂的使用。乳肺癌病变的经验教训也许将非常进一步减速其他肺肺癌即可将选择性的其发展并或许提出疗程免疫系统适应性肺肺癌病变的新策略，如肺癌，胰腺肺癌和非微卫星不稳定性高结肠肺癌。反应会物理现象早期乳肺癌即可将酶选择性剂的共同开发，其与众不同的反应会物理现象变得突出。号召的种系统包括6到12个同月的缓慢重返，随后发生混反应会，接着是重返后的其发展。尽管在多达10%的病变身上发现了这些不同寻常的种系统，他们提出了一个原因，那就是在哮喘急转直下便，即可执意疗程多久，或者在面对复杂的反应会时是否一直疗程。这些原因引致了免疫系统反应会使用准则或者是不受RECIST影响的准则的修改。很难针灸或有机体化学急转直下的病人的哮喘的其发展无即可通过重复的细有规律读取顺利进行确认。对于这些病变，在月底哮喘的其发展之前，允许相当大的耐受性以适应性增大的超载。这些概念将无即可应用于用即可将选择性疗程的其他组织上。此番持续性星期肺肺癌免疫系统疗程层面的一个各种因素是疗程病变使用即可将酶选择性剂的疗程星期。乳肺癌的早期实验允许疗程直到哮喘的其发展；那么，2年是最大持续性星期，有几份研究报告检验了对免疫系统即可将酶选择性剂有此番的病变在取消用药2到3年后的情况。在大多数情况下，基本上此番的病变在取消疗程后可持续保持消除。许多很难超出基本上此番并且哮喘的其发展的人能够对进一步的免疫系统疗程应对会。对于赢取部分消除的人，已经推论到类似的样本。乳肺癌存活的"尾巴曲线"的共存，从前还有其他肺肺癌，指出许多即可将选择性主导作用的反应会者或许会被自愈，或者至少具备长期的免遭哮喘的其发展的免疫系统力，并且不无即可顺利进行疗程。持续性疗程星期不少于1年不有约2年只不过是合理的。免疫系统涉及刺激性用ipilimumab推论到的与众不同的副主导作用种系统和使用PD-1 / PD-L1酶选择性剂对于那些很难使用这些口服的医生来说是一个挑战。针对这些与免疫系统涉及的连带惨案的出乎意料管理制度已经建立了迭代，这是与即可将选择性的主导作用种系统涉及的并且与耐受性破坏必要涉及的机制。在近乎所有使用这些口服的肺肺癌之前，将根据所使用的一组治疗和每种肺肺癌的与众不同病理生理学来推论特定的副主导作用种系统。有一些样本指出，与免疫系统涉及的连带惨案的经常出现与非常好的结果涉及联，但它或许是免疫系统调节剂如和炎坏死变异免疫系统反应（infliximab)的无即可，这类免疫系统调节剂实际上是与私利涉及的。在肺肺癌病变之前，使用PD-1抗病毒或PD-1抗病毒与CTLA抗病毒PET经常出现肺炎的几率大于乳肺癌病变。并且白癜风和其他黏膜畸变在黑素瘤之前或许比其他肺肺癌非常类似于。因此针灸医生必须要有一个低的临界值来排除有非淋巴细胞疲劳症状的内分泌哮喘，不时使用细期设计方案来疗程或许对那些间歇性2级副主导作用的病变有用，针灸医生必须要意识到3至4级免疫系统涉及副主导作用无即可非常长期的疗程。有机体标记物在即可将酶选择性剂层面最令人头疼的原因是，是否可以并不一定有机体标记来预报使用这些口服的重返三维，从而使针灸精神科能够选择最有或许对他们应对会的病人。在患有黑素瘤或非小细胞核肺肺癌的病变之前，有很多研究课题指出可分为三类：那些被T细胞核浸润并趋向于具备等位基因表述的"炎性"或"刺"形态，在病理上很难任何T细胞核或病变浸润的，并且具备非病变或"凝"形态，在沿线但不具备T细胞核和其他巨噬细胞核的。"刺"是最或许对PD-1 / PD-L1切断主导作用的，并且已被引致除了具备高程度PD-1的T细胞核。许多研究课题已经评估了PD-L1和/或巨噬细胞核免疫系统组织化学染色的主导作用及其与PD-1 / PD-L1切断结局的联系。尽管大多数研究课题认为膜质PD-L1程度就越细PD-1 / PD-L1切断依赖性就越好，很突出，染色PD-L1中性的病变仍然可以从即可将选择性之前获益。选择这类病变顺利进行此类疗程，否定了PD-L1的依赖性，因为它必须确定哪些病人不应该被疗程。表述PD-1和/或CTLA-4的浸润性CD8 + T细胞核的数量只不过是即可将选择性出乎意料的关键基准。PD-1和CTLA-4切断均即可增大浸润性T细胞核。"聚焦"的T细胞核受体谱与PD-1 / PD-L1切断的良好结果涉及，而与CTLA-4免疫系统反应的益处涉及的T细胞核受体谱非常多样化的。T细胞核谱系凸显了宿主对肺肺癌的免疫系统反应会，但是本身是即可将选择性出乎意料的关键决定因素，因为增大的非同义则有或凋亡和即可将选择性的结果错综复杂共存联系。新炎原或可以被T细胞核辨认为炎原的凋亡胺基酸的数量与即可将酶选择性剂的结果密切涉及。微环境的性质也在炎击或对即可将选择性的特异性方面起关键性主导作用。凸显一系列抗病毒-γ的等位基因表述形态--可正向的等位基因或许并不一定为"病变性"病变的，并且在多个研究课题之前具备检测点选择性主导作用的良好结果。它的丧失与对ipilimumab疗程的适应性有关。乳肺癌是II类的主要组织相容性复合体，对PD- 1 /PD- L1的阻碍有努力反应会，并可与之体会抗病毒-γ号召形态。相反，适应性辨识出RNA形态(称为IPRES或先天性炎PD-1免疫系统反应)，这与增大对上皮-粘液过渡、细胞核粘附、细胞核外基质重构、血管转化成和伤口伤口的依赖性的等位基因表述有关。在乳肺癌之前类似于的PTEN等位基因的有缺失，对选择性免疫系统具备选择性主导作用，并所致一个"凝"，具备高程度的免疫系统选择性巨噬细胞核，具备浓密和非活性T细胞核。WNT /β-连环蛋白信号通路的转化与T细胞核等位基因表述形态的有缺失错综复杂也共存相似之处，这所致了浸润性树突细胞核和"凝"微环境的缺失。这可以通过使用STING选择性来关键在于，其可以增大抗病毒-γ途径等位基因的表述。PD-1切断的大型针灸实验之前宿主有机体标志物的针灸检验辨识，寡之前性粒细胞核与细胞会核比例，基线乳糖脱氢酶和寡酸性粒细胞核数量与即可将阻碍的结果涉及，尽管这些标记物都必须精准地并不一定哪些病变对疗程无效。在表现出对即可将选择性的基线炎击或在初始反应会后对疗程产生适应性力的炎击的之前，正向JAK1和JAK2遗传或β-2微球蛋白有缺失或许是负责任的，所致T细胞核免疫系统受损，必须检测炎原。毫也许问，这将带入许多不同类型的检测点胺基酸选择性的先天和适应性力炎性的类似于途径。对这些口服的出乎意料预报将无即可合并细胞核的内在和宿主T细胞核淋巴细胞决定因素的混有机体标志物。译文出处：

Dr. Weber， et.al. What Has the Checkpoint Inhibitor Experience in Melanoma Taught Us About Immunotherapy for Other Cancers？ ASCO 2017.此文系梅斯医学（MedSci)原创编译整理，刊文须要授权！