Science：揭开磺胺类抗病毒产生副作用的分子机制

试验性药剂（Sulfonamides）是一类较强对吡啶苯磺甲基结构药剂品的总称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰病原均有较好的抗菌活性。

德国病理学与生理学家格哈德·多马克经过试验证明这种物质对于病患溶血性病原体感染有很强的功效。1933年媒体报道了用百浪多息病患由葡萄球菌造成的败血症，造成世界瞩目。进一步数据分析挖掘出这种染料实际上是一种前药剂，在灌注没有任何活性，在体内由它转化得到有环境因素活性的硫便是中期被忽略的对吡啶苯磺甲基。有如着中东战争，这一挖掘出在学界引发了一场水杨酸浪潮。

现在，德国EPFL的大学的化学家揭示了试验性制剂激发病症的大分子系统，将希望医生们采取措施将病症减到下限。

自1932年化学家挖掘出Prontosil以来，试验性制剂已被广泛用于对抗多种发炎，从痤疮、衣原体感染到白血病。不过这类药剂品也有病症，则会造成不堪重负的神经疑问，例如白痴、头疼、呼吸困难、用到幻觉甚至精神焦躁等。EPFL的大学的数据分析执法人员在本期的Science杂志上，首次向人们展现了，水杨酸干扰病患者消化系统的确实系统。

目前，人们已经对水杨酸的效用系统太大了解，但仍然不清楚这种药剂品激发病症的确实系统。 结果所致，数据分析者们难以对试验性药剂品作出优化，更多的病患者提供病患。所幸的是，EPFL的大学Kai Johnsson积极支持的数据分析团队解决了这个疑问。

即便如此数据分析显示，阻断一个特定蛋白（sepiapterin reductase）的活性，则会受到影响一个重要大分子——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在细胞内的水平。BH4对于serotonin和多巴胺等胺类的生物人工合成非常最重要，而且BH4不够则会造成与水杨酸病症多种多种不同的神经生物学疑问。

EPFL的大学的化学家们首次猜测，水杨酸实际上需要与人工合成BH4的蛋白结合。数据分析执法人员利用小大分子的药剂品挑选出系统，挖掘出有十种试验性药剂品则会尖锐抑制这种BH4人工合成蛋白。随后，数据分析执法人员类比了这种蛋白的小大分子，并且具体了水杨酸与之结合的大分子系统。

数据分析显示，在灌注培育出的进化细胞中增加水杨酸药剂品的用量则会增大BH4的电导率，暗示水杨酸的确效用于人工合成BH4的有机体途径。而且除了BH4，试验性药剂品还增大了多巴胺的实际产值。数据分析执法人员给灌注培育出的进化神经细胞施以多种不同施打的水杨酸，挖掘出天然多巴胺产值的增大与水杨酸施打成正比。此外，数据分析执法人员提到，多种不同的试验性药剂品对多巴胺生产的受到影响并不相同。

这项数据分析首次展现，试验性药剂品则会约束胺类的生物人工合成，从而激发神经生物学病症。同时，数据分析结果也揭示了药剂品活性与小大分子的相似性，年末希望人们提高试验性药剂品的临床领域。

“这项数据分析揭示了药剂品激发病症的大分子系统，在此一新人们可以合作开发相应策略，来增大药剂品的病症，”Kai Johnsson说。“试验性药剂品毕竟是近现代上最重要的药剂品之一，而新挖掘出使我们需要更多的理解它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.